Qualité et utilisation des médicaments
Réseau européen des laboratoires officiels de contrôle des médicaments
Le réseau européen des laboratoires officiels de contrôle des médicaments (OMCL) réunit les laboratoires officiels de 35 États membres européens et de sept pays non européens, dans l’objectif de protéger la santé publique en assurant l’innocuité et la qualité des médicaments commercialisés. Ensemble, ils évitent que des médicaments de qualité non conforme ou falsifiés ne parviennent pas aux personnes soignées, et jouent ainsi un rôle essentiel dans la protection de la santé publique, en garantissant des traitements efficaces et sans danger. Le réseau OMCL s’engage également à faire respecter des normes strictes par le biais d’études de surveillance du marché robustes et d’initiatives de lutte contre la falsification.
Coordonné par l’EDQM et cofinancé par l’UE, le réseau général européen des OMCL (GEON) est un modèle de collaboration. Acteur déterminant de la protection de la santé publique, il facilite la communication et le partage de connaissances, harmonise les normes appliquées et les méthodologies de contrôle utilisées par ses membres et mutualise les ressources, œuvrant ainsi à développer la confiance accordée aux médicaments. En collaborant, les laboratoires renforcent leur capacité collective à répondre rapidement et efficacement aux difficultés, en fourn
Management de la qualité
Programme de travail
Programme d’audits mutuels conjoints(AMC)/visites mutuelles conjointes (VMC) et de visites de formation (VF)
L’harmonisation des systèmes de management de la qualité (SMQ) entre OMCL et l’atteinte de niveaux de qualité appropriés demeurent les objectifs principaux de l’activité d’audit. L’idée est de permettre la reconnaissance mutuelle des résultats expérimentaux entre membres, dans le cadre de programmes comme les essais de libération officielle des lots de produits biologiques, la surveillance du marché des médicaments autorisés et le contrôle des médicaments falsifiés.
En 2024, le programme d’audit a été mené principalement sous la forme d’évaluations sur site de laboratoires, et a compris un audit réalisé à distance.
Neuf AMC de réévaluation complète et une VF ont été réalisés. Depuis le lancement du programme de management de la qualité (MQ) pour les OMCL en 1997, 248 AMC, 52 VMC et 29 VF/tutoriels ont été menés.
Formations/ateliers
En 2024, l’EDQM a organisé deux ateliers : le premier, en septembre, a permis aux auditeurs et auditrices du programme d’AMC/VMC de partager leurs expériences en matière d’audit et le second, en octobre, a été consacré à la validation des systèmes informatiques.
Essais d’aptitude
Le programme d’essais d’aptitude (PTS) de l’EDQM offre aux laboratoires un moyen objectif d’évaluer et de démontrer la fiabilité de leurs données. En 2024, cinq études physicochimiques et cinq études biologiques ont été réalisées.
Coopération internationale
La phase 11 de l’EQAAS (système d’évaluation de l’assurance qualité), organisée en collaboration avec l’OMS, a été clôturée en 2024.
L’EDQM est une intervenante à part entière (« recognised stakeholder ») de la Coopération européenne pour l’accréditation (EA). Elle participe régulièrement aux réunions du Comité du laboratoire de l’EA (EA/LC) afin de renforcer la collaboration avec ses membres et de clarifier les questions techniques d’intérêt pour le réseau OMCL liées à l’interprétation des exigences de la norme ISO/CEI 17025:2017.
Publications, bases de données et site web
Des guidelines communs en matière de MQ, visant à aider les laboratoires à se conformer aux exigences de la norme ISO/CEI 17025:2017, sont rédigés par des expert·es du réseau, et régulièrement mis à jour, sous la coordination du Secrétariat de l’EDQM. En 2024, deux guidelines ont été publiés ; cinq autres documents sont en cours de révision (voir Documents de management de la qualité élaborés en 2024).
Activités du GEON
Accueil d’un nouveau membre
Le département des laboratoires d’analyse et de contrôle de l’Agence turque des médicaments et dispositifs médicaux est devenu membre de plein droit du GEON en août 2024. La Türkiye a adhéré à la Convention relative à l’élaboration d’une Pharmacopée européenne en 1993 ; elle est donc représentée auprès de l’EPC depuis lors. Elle a demandé officiellement à rejoindre le GEON en 2022. Ce réseau se réjouit de coopérer étroitement avec l’OMCL turc dans le cadre de ses programmes et au sein de ses différents groupes de travail. Il s’agit là du résultat tangible des efforts stratégiques déployés par l’EDQM pour étendre sa portée internationale afin de répondre plus efficacement aux problématiques sanitaires mondiales.
Programme de travail
Assemblée générale annuelle du GEON
L’assemblée générale annuelle du GEON s’est tenue du 13 au 17 mai 2024, à Ohrid (Macédoine du Nord). Plus de 230 personnes de 38 États membres ont participé aux neuf sessions présentielles proposées. Marquant le 30e anniversaire du réseau OMCL, la réunion a été l’occasion de revenir sur l’histoire du réseau et d’explorer les défis à relever dans les années à venir. Plusieurs volets de l’objectif stratégique de renforcement des capacités du GEON ont été développés lors des présentations. Des questions relatives aux SMQ présentant un intérêt particulier pour le réseau ont également été couvertes lors de l’assemblée générale. Pour la première fois, le thème de la chimie verte a été abordé et il a été décidé d’élaborer une stratégie en la matière pour le réseau.
Visionnez la session consacrée au 30e anniversaire du réseau OMCL (en VO), qui s’est tenue lors de la conférence du 60e anniversaire de l’EDQM, pour suivre un débat animé et informatif sur la manière dont le réseau OMCL assure le contrôle qualité des médicaments grâce à la collaboration et à la reconnaissance mutuelle des résultats expérimentaux. Pour les versions avec interprétation française, voir le site internet de l’EDQM : « Aujourd’hui comme demain, ensemble pour la santé publique ».
Études générales de surveillance du marché
Lancée fin 2023, la phase expérimentale de l’étude de surveillance du marché sur la rosuvastatine (substance active et comprimés) (MSS063) a été menée en 2024. L’étude de surveillance du marché portant sur les masques médicaux (MSS064) a été clôturée. Une nouvelle étude a été lancée sur les capsules à enveloppe dure de prégabaline (MSS062).
Groupe de Travail sur les substances actives (GT API)
La réorientation de la portée des activités du GT API et des futures études de surveillance du marché fingerprint (MSSFP), amorcée en 2023, a été confirmée en 2024 par la revue du document de synthèse correspondant émis par le GT et de la procédure relative aux MSSFP.
En 2024 a été lancée l’étude MSSFP006 sur le lénalidomide, qui a mis l’accent sur la surveillance de la qualité des substances actives, conformément au périmètre d’action révisé du GT API.
Groupe de Travail OMCL sur les médicaments falsifiés
Le rapport de la sixième étude de surveillance du marché sur des produits présumés illégaux (MSSIP) a été publié en décembre 2024. Cette étude a porté sur les modulateurs sélectifs des récepteurs aux androgènes (SARM), les modulateurs métaboliques et les sécrétagogues de l’hormone de croissance à petites molécules utilisés pour l’amélioration des performances sportives. L’ibutamoren, l’ostarine et la cardarine font partie des substances les plus fréquemment détectées.
Les résultats de la septième MSSIP sur les nootropes ont été collectés en novembre 2024. Parmi les substances les plus fréquemment détectées figurent la lévodopa, l’éphédrine/pseudoéphédrine, ainsi que le modafinil et ses analogues. Le rapport final devrait être publié en 2025.
La huitième MSSIP sur les antibiotiques provenant de sources illégales a été lancée en février 2024.
Le document « Aide-Memoire : Testing of Suspected Illegally Traded and Falsified Medicines » destiné aux OMCL a été révisé, principalement pour y introduire un nouveau chapitre sur les dispositifs médicaux. Une version révisée du document « Aide-Memoire: How to identify a falsified monoclonal antibody/antibody containing fusion protein » a également été publiée.
Dans le cadre du programme de contrôle des produits inconnus suspects (SUP), une nouvelle étude (SUP013) a été amorcée en 2024. Impliquant 27 OMCL, elle vise à identifier, en aveugle, la substance présente dans un échantillon.
Groupe de Travail OMCL sur les médicaments de thérapie génique (GTWG)
Actuellement composé de 11 OMCL, le GTWG a tenu sa 14e réunion (en ligne), en septembre. Parmi les sujets abordés figurait le renforcement des capacités des OMCL en matière de contrôle des médicaments de thérapie génique dans le but de soutenir la surveillance du marché centralisée, qui a également été au cœur des discussions lors de la réunion annuelle des OMCL. Des progrès ont été réalisés en ce qui concerne la validation des méthodes standardisées relatives au contrôle qualité des vecteurs AAV (virus adénoassociés), avec notamment la publication des résultats d’une étude intitulée « Validation of an ELISA method for determination of physical particle titre of AAV2-based vector preparations » (détails ci-après) et la mise en place de deux projets – l’un sur le titre en génomes infectieux et l’autre sur la détermination du titre en particules physiques de vecteurs AAV2/8 par test immuno-enzymatique (ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay).
Nitrosamines – stratégies d’échantillonnage et méthodes d’analyse
Depuis mi-2018, les membres du GEON participent à différentes activités relatives à la détection des nitrosamines dans les substances actives et les médicaments. Un groupe OMCL de contrôle établi à ces fins s’est réuni 16 fois depuis lors et a étendu son champ d’activité au-delà de la catégorie des nitrosamines (comprenant les impuretés nitrosamine dérivées de la substance active) afin de couvrir également le dosage des impuretés mutagènes présentes à l’état de traces (impuretés azoturées dans les sartans à cycle tétrazole, par exemple).
Sur la base des enseignements tirés des cas de contamination par des nitrosamines, un addendum au document interne du réseau OMCL intitulé « Incident management » a été publié en décembre 2024. Il décrit les points supplémentaires à prendre en considération en cas de crise, lorsque le nombre de ressources disponibles et/ou d’OMCL capables d’effectuer les contrôles nécessaires est limité.
Une formation pratique portant sur le contrôle des nitrosamines, destinée aux OMCL, a été organisée par l’OMCL suisse (Swissmedic), à Berne, en juin 2024. Dans le cadre du programme de coopération avec l’Agence européenne des médicaments (EMA) au sujet de l’échantillonnage et du contrôle des produits autorisés selon la procédure centralisée (CAP), un programme d’essai spécialement consacré aux nitrosamines a été mis en place et sera mené à compter de janvier 2025.
Ces initiatives sont détaillées sur la page web de l’EDQM consacrée aux nitrosamines.
Coopération internationale
L’EDQM a facilité les échanges entre l’Organisation mondiale de la santé animale (OMSA) et le réseau OMCL pour la mise en place de projets de collaboration dans le domaine de la lutte contre les médicaments de qualité non conforme ou falsifiés. En outre, des discussions ont été menées avec l’OMS afin d’établir des liens entre la base de données du GSMS (système mondial de surveillance et de suivi de l’OMS pour les produits médicaux de qualité inférieure et falsifiés) – en cours de développement – et la base de données Know-X de l’EDQM.
Des représentant·es de l’EDQM ont participé à plusieurs réunions et formations organisées par l’OMS, par l’EMA et par l’Agence de développement de l’Union africaine – Nouveau partenariat pour le développement de l’Afrique (AUDA-NEPAD), avec le soutien de divers partenaires internationaux, en vue de promouvoir le renforcement des capacités des OMCL africains.
Publications, bases de données et site web
En 2024, quatre nouveaux documents généraux du réseau OMCL ont été achevés et cinq autres révisés.
Le GTWG a publié un article intitulé « Validation of an ELISA method for determination of physical particle titre of AAV2-based vector preparations » dans Pharmeuropa Bio & Scientific Notes (voir Bibliographie ).
CombiStats
CombiStats est un outil de référence reconnu pour l’analyse statistique des résultats de titrages biologiques, qui contribue à la reconnaissance mutuelle des données et des résultats par l’ensemble des parties intéressées. Une version en ligne a remplacé l’application de bureau en octobre 2024. Accessible par une connexion individuelle et sécurisée (e-mail et mot de passe), CombiStats offre désormais une interface utilisateur moderne, des espaces de travail spécifiques, un large choix de modèles statistiques et d’autres nouveautés, notamment une piste d’audit. Un système de gestion des licences plus flexible a également été introduit. Début décembre 2024, près de 800 licences avaient été vendues pour l’application en ligne. CombiStats est utilisé dans plus de 60 pays, dont la moitié environ en Europe.
Activités concernant spécifiquement les pays de l’UE/EEE
Programme de travail
L’assemblée annuelle du réseau OCABR pour les produits biologiques à usage humain a principalement porté sur les produits du sang, les vaccins et les problèmes communs. Elle a facilité le partage d’expertise, l’optimisation des ressources et la mise au point de stratégies visant à encourager l’approche collective.
En 2024, deux postes ont été pourvus (par élection) au sein du Comité consultatif OCABR, qui comprend désormais trois représentant·es du secteur du sang (Pays-Bas, Espagne et Allemagne) et trois du secteur des vaccins (Belgique, Autriche et France).
En 2024, les OMCL ont évalué quelque 12 600 lots finaux de vaccins pour usage humain et de médicaments dérivés du sang humain et ont contrôlé l’innocuité d’environ 14 000 mélanges de plasma. Ces activités permettent de confirmer, de manière indépendante, que la qualité de ces produits répond aux critères établis avant qu’ils ne parviennent aux personnes auxquelles ils seront administrés. Environ 135 lots de vaccins contre le COVID-19 ont été libérés en 2024, contre plus de 320 et 1 700 lots, respectivement, en 2023 et 2022. Ces chiffres reflètent la fin de l’état d’urgence sanitaire mondiale lié au COVID-19. Malgré une baisse de la demande en vaccins contre le COVID-19, le nombre total de lots de vaccins évalués a augmenté par rapport à 2023. Cette évolution est la conséquence logique de l’introduction sur le marché européen de nouveaux vaccins, notamment deux vaccins contre le virus respiratoire syncytial (VRS) et un contre le virus du chikungunya, ainsi que d’une croissance de la demande en vaccins du voyage, notamment contre la fièvre jaune, la fièvre typhoïde, l’encéphalite japonaise et l’encéphalite à tiques. La quantité de vaccins en cours de développement ne cessant de croître, les OMCL travaillent continuellement à l’élaboration et à la révision de nombreux documents de recommandation et mettent en œuvre de nouvelles méthodes en préparation de la libération des lots.
À plusieurs reprises, la collaboration entre OMCL et la présence d’un OMCL remplaçant se sont avérées essentielles à la résilience et la fiabilité du système de libération des lots. Par exemple, dans le domaine du sang, des efforts de coopération ont permis d’évaluer et de résoudre des problèmes techniques constatés lors du dépistage des anticorps anti-VIH dans certains mélanges de plasma. Au vu de la hausse de la demande de capacités de contrôle, une nouvelle stratégie d’optimisation du contrôle des vaccins à protéine recombinante, amorcée en 2023, a contribué à une meilleure utilisation des ressources.
En 2024, en vertu du principe des 3R, les OMCL ont réaffirmé leur engagement à réduire, raffiner et remplacer l’utilisation des animaux dans les essais nécessaires à la libération des lots. Ils ont continué à recueillir des données et à établir des rapports sur l’utilisation des animaux dans le cadre de la procédure OCABR, exercice qui avait débuté en 2022. D’après les données fournies par les OMCL, il apparaît que l’expérimentation animale a diminué de 2019 à 2022. Le réseau a décidé de poursuivre l’exercice en 2025. Une réflexion menée sur le tableau de déclaration de l’utilisation d’animaux a suscité une révision du guideline OCABR sur les mécanismes visant à réduire les essais in vivo appliqués par les OMCL aux fins de la procédure OCABR.
Plusieurs OMCL ont fait part de leur intention de mettre en œuvre des méthodes in vitro pour les essais de détection des antigènes diphtérie (D), tétanos (T) et coqueluche acellulaire (Ca). En juillet 2024, l’EDQM a organisé une réunion virtuelle qui a permis aux OMCL intéressés de partager des informations et de préparer le terrain pour une éventuelle future harmonisation de leurs stratégies.
Compte tenu de la suppression de l’essai des pyrogènes sur lapin de la Ph. Eur., les OMCL se préparent à mettre en œuvre l’essai d’activation des monocytes dès que nécessaire, ainsi qu’à réviser les guidelines spécifiques aux produits. Des efforts ont également été entrepris pour remplacer l’essai à base de lysat d’amœbocyte de limule (LAL) par la méthode du facteur C recombinant (rFC) dans le cadre de la détection des endotoxines bactériennes.
Les OMCL connaissent une augmentation de leurs activités de libération des lots. Ainsi, des OMCL novices en la matière se sont joints à l’effort. En outre, de nouveaux titulaires d’autorisation de mise sur le marché (AMM) ou fabricants sont entrés en scène. En réponse à ces évolutions, un nouveau guideline général visant à promouvoir une approche commune des interactions entre OMCL et fabricants ou titulaires d’AMM a été adopté en mai. Il a rencontré un accueil favorable. Il a donc été proposé d’en élaborer une version qui pourrait être diffusée auprès des fabricants.
Libération des lots de médicaments immunologiques vétérinaires
Le Veterinary Batch Release Network (VBRN) – réseau chargé de la libération des lots de médicaments vétérinaires – est un important forum d’échanges confidentiels d’informations relatives à la qualité et de données techniques sur les médicaments immunologiques vétérinaires (MIV) et les méthodes connexes. Maillon clé de la chaîne réglementaire, il favorise la reconnaissance mutuelle obligatoire de la procédure OCABR des MIV, et a permis l’adoption d’un accord de volonté qui permet la reconnaissance mutuelle des certificats OBPR (évaluation officielle des protocoles de contrôle des lots) entre États membres, sous réserve du respect de la procédure et des règles codifiées par le réseau.
Il est supervisé par un comité consultatif élu, composé de quatre représentant·es de différents États membres, actuellement l’Allemagne, la Belgique, la Pologne et la République slovaque. Une réunion plénière est organisée chaque année. Le Comité consultatif du VBRN a tenu deux réunions en 2024 afin d’avancer sur des questions importantes et de préparer l’assemblée annuelle, qui s’est déroulée en mai.
Il a élaboré un nouveau guideline pour aider les OMCL et les Autorités compétentes à développer une plateforme électronique, sur la base de l’expérience d’un OMCL et en s’appuyant sur les retours et l’expérience d’autres membres du réseau. Le recours à des modèles communs afin de mieux coordonner les activités de surveillance après commercialisation des produits s’est poursuivi ; six OMCL ont communiqué des données en 2024 au sujet de futurs plans et des activités de 2023. Lors de sa réunion annuelle, le réseau en a profité pour réfléchir à la manière dont les OMCL pourraient utiliser au mieux les informations collectées, et le Comité consultatif proposera une révision de la stratégie actuelle à cette fin.
Une stratégie de contrôle à court terme avait été amorcée en 2023 pour répondre à un problème de qualité concernant un vaccin rabique vivant pour administration orale. Elle s’est poursuivie en 2024 et a été étendue à un autre produit du même fabricant suivant un procédé de fabrication similaire. Les OMCL qui ont participé au contrôle de ces produits ont interagi avec succès avec leurs Autorités compétentes et le procédé de fabrication a été passé en revue, ce qui a entraîné des modifications de l’AMM. Les OMCL concernés suivent de près la question et feront un compte-rendu lors de la prochaine réunion annuelle.
Les OMCL impliqués dans la libération des lots de MIV ont également contribué aux efforts en matière de 3R. Un OMCL a indiqué avoir mis en application, avec succès, un essai d’activité in vitro pour le vaccin antirabique inactivé pour usage vétérinaire. D’autres se sont déclarés prêts à échanger des procédures opératoires standardisées afin de renforcer le cumul des capacités et des compétences en matière d’essais in vitro appliqués à ces vaccins, ainsi qu’à réfléchir à la possibilité de mettre au point une méthode commune.
Au mois de mars, le Comité consultatif du VBRN a rencontré des représentant·es de fabricants de MIV. Cette réunion productive a donné lieu à des échanges ouverts et à des rappels de bonnes pratiques ; les enseignements tirés de la crise de COVID-19 ont été passés en revue ; des points ont été faits sur les dernières évolutions et les plans de mise en œuvre des stratégies 3R ont été examinés.
Une formation sur l’OBPR des MIV, destinée aux néophytes, s’est déroulée en ligne en octobre. Suivie par 35 personnes de 14 pays, elle a été couronnée de succès.
Coopération internationale
Le réseau OCABR pour les produits biologiques à usage humain a poursuivi sa coopération mondiale par le biais des protocoles d’entente conclus avec les autorités d’Australie, du Canada, d’Israël et du Royaume-Uni, ainsi qu’avec la Taiwan Food and Drug Administration (TFDA). L’EDQM et les membres du réseau OCABR de l’UE ont également contribué aux activités du Réseau OMS-Laboratoires nationaux de contrôle pour les produits biologiques préqualifiés par l’OMS.
Le VBRN a également poursuivi sa coopération avec le Royaume-Uni par le biais d’un protocole d’entente.
Publications, bases de données et site web
Fin 2024, la base de données regroupant les études PRM/PDC (créée en 2007 dans le but de renforcer la coopération relative aux activités de planification, d’échantillonnage et de communication des résultats concernant les produits PRM/PDC menées au sein du réseau OMCL) comptait plus de 19 000 enregistrements, auxquels avaient contribué 37 OMCL. L’accès à cette base de données est réservé aux OMCL et aux Autorités de santé.
Depuis mars 2020, des modèles d’évaluation des risques contenant également des recommandations relatives au contrôle des produits PRM/PDC sont régulièrement transférés dans cette base de données, qui en comptait environ 3 300 fin 2024.
Deux nouveaux guidelines et sept guidelines révisés concernant la libération des lots de vaccins pour usage humain ont été publiés. En outre, la procédure administrative de l’UE relative à l’OCABR a été révisée pour y inclure une nouvelle annexe (annexe IIh).
